No coração da trama, conhecemos Bill Hale, interpretado por Robert De Niro, um fazendeiro influente e ardiloso que, sob a fachada de amigo dos Osage, conduz um esquema cruel para tomar posse das riquezas petrolíferas encontradas em suas terras. Seu sobrinho, Ernest Burkhart, vivido por Leonardo DiCaprio, é um homem fragilizado em sua moralidade e intelecto, facilmente manipulado pelo tio. A relação de Ernest com Molly, uma mulher Osage interpretada por Lily Gladstone, se torna central à narrativa. Sob a influência de Hale, Ernest se envolve em uma série de crimes brutais, que incluem o assassinato sistemático dos parentes de sua esposa, tudo para consolidar o controle sobre a herança dela.